Post by Max on Sept 17, 2005 18:04:01 GMT -5
Vista geral de seção 1 - Roaccutan e os receptores nucleares de hormônio
Roaccutan é uma forma da vitamina A solúvel gorda que é denominado uma vitamina, mas é classificado como um esteróide, e é administrado a acne-assuntos humanos numas 40-100 vezes toma uma overdose*, e isto durante vários meses. O metabolites de Roaccutan, doses imensas de retinoides, isso são formas mais ativas de vitamina A, afeta receptores de hormonônio. O metabolites retinoicos de Roaccutan são achados afetar receptores retinoicos, pela obrigatório-afinidade alta para vitamina A isoformes, mas também um grande número de outro receptores hormonales e receptores não-hormonales são achados ser afetados [1]. Estes receptores nucleares afetados e outro não-hormonal afetaram receptores largamente são expressados todo sobre o corpo, em quase cada único órgão, incluindo em várias partes do cérebro humano [10]. Isto é possível porquê retinoides (Roaccutan) são usados para doenças severas tal como câncer, leucemia [9], glioblastoma [8] (uma forma de câncer de cérebro) e outras áreas.
Hoje (a partir de julho 2005), exposição de Roaccutan, freqüentemente em assuntos adolescentes muito jovens de ser humano, é parte de atual dermatological pratica. A pele é um de muitos órgãos que tem células que expressam retinoid e outros receptores nucleares de hormônio [7]. Os efeitos são muitos e um efeito é procurado é que o metabolismo ou a divisão de célula e proliferação significativamente é reduzido por supressão hormonal significativa (simplificado, o índice por qual células usam energia é reduzido). Roaccutan também é sabido induzir apoptosis, ou morte programada de célula [9]. Isto ocorre em várias partes do corpo. Em uma parte do cérebro (o córtex orbitofrontal) o metabolismo é achado ser reduzido por mais de 20% em assuntos humanos depois de quatro meses de exposição de Roaccutan [5].
Várias deficiências ocorrem depois de exposição. Algum que são medidos em assuntos humanos exposto a Roaccutan, incluindo deficiência de tiróides [2], deficiência de androgenes [3] , deficiência de de vitamina D [4] e deficiência de vitamina A. O metabolismo gordo é alterado. Em ratos exposto a isotretinoin a sensibilidade de insulina em tecido periférico foi achada significativamente ser diminuída [11]. A produção de insulina e liberação de insulina estão significativamente afetou, devido à estrutura do receptor de insulina e a interação retinoid com células pancreáticas de beta. Mesmo o eixo de hormônio de crescimento é ligado a atividade dos receptores nucleares e para vitamina A, porque os receptores retinoicos são achados ser expressados em “somatropes”, o tipo de célula que produz hormônio de crescimento [6]. Quase todos hormônios têm receptores em células no cérebro, onde inserem ações que plenamente não são descobertas. por favor vê seção 2. Não é especulativo dizer, que estes receptores não são projetados para uns 40 a 100 overdose de vezes de qualquer hormônio, como para as doses de Roaccutan externa.
Os receptores retinoicos (RXRs, RARs), os receptores de tiróides (TRs), os receptores de androgenes (AR), e os metabolismo regulando receptores de PPAR pertencem ao superfamily grande de receptores nucleares de hormônio (NHRs), achado no núcleo da célula, isso regula transcrição de gene [1]. Plenamente não é sabido que o que acontece com estes receptores, depois de uma quatro exposição de mês de doses imensas de ácido retinoico (Roaccutan).
Roaccutan induziu hipotiroidismo
Em acne-assuntos humanos expôs a Roaccutan, níveis de thyroxine e triiodothyronine eram significativamente mais baixos depois de exposição (p menos que 0,05), indicando um Roaccutane induziu deficiência clínica de tiróides (hipotiroidismo) [2].
Roaccutan é fortemente antiandrogen
Roaccutan é fortemente antiandrogen. Uma 50% supressão de índices de conversão de androgenes foi achada em doses relacionadas a ele que é visto em acne-assuntos. O 5-alfa reductase é genético e dependente em polymorphism de androgen receptores. Os receptores androgenes (AR) assim como receptores de tiróides (TR) pertence ao superfamily de receptores nucleares de hormônio onde também os receptores retinoicos pertencem. O receptor androgen (AR) é um fator ligand-ativado de transcrição que reconhecem e une a elementos específicos de resposta de ADN sobre ativação pelo testosterona de esteróides ou para dihydrotestosterone [3].
Observações clínicas de 1,25-dihydroxyvitamin D em assuntos humanos exposto a Roaccutan
Uma queda significativa no nível de 1,25-dihydroxyvitamin D, e um aumento significativo na relação de molar de 24, 25 dihydroxyvitamin D a de 25 hydroxyvitamin D foi achado em assuntos humanos depois de exposição a Roaccutan, indicando um Roaccutan induziu deficiência significativa de 1,25-dihydroxyvitamin D [4].
Roaccutan induziu sensibilidade diminuída de insulina
Em todos ratos expostos, dentro de 15 dias, isotretinoin aumentou concentrações de glicerol e diminuiu a sensibilidade de insulina de tecidos periféricos [11].
Vitamina A extensamente ligado a função adulta de CNS
Desde que retinoides prontamente entra o sistema nervoso central, Vitamina A neurotoxicity em adultos está possível de consumo excessivo de suplementos [12]. No cerebrum, cerebellum e meninges, índices de all-trans-retinoic-ácido (ATRA) síntese eram comparável a, ou índices excedidos mediram em fígado de rato [12]. Em acne-assuntos humanos, Roaccutan é tomado numa 50-100 overdose de vezes do por consenso recomendou entrada diária de vitamina A, que é 0.8 micrograms*. Roaccutan é admininstratado a acne-assuntos humanos durante vários meses, que se que uma semana menos de "terapia" de Roaccutan resulta num similiar de dose a um consumo de anos, a dose cumulativa representa o uso de várias décadas de vitamina A consumo. Em estudos recentes, foi mostrado que todo que participando assuntos de ser humano em estudos de Roaccutan mostrou mudanças metabólicas significativas no cérebro, ao passo que efeitos no sistema nervoso podem ser vistos como uma conseqüência previsível.
Células neurais de talo (NSCs) são o se-renovando, células multipotentes que geram neurônios, astrocytes, e oligodendrocytes no sistema nervoso. O contrário ao dogma longo-segurado, neurogenesis ocorre em áreas discretas do cérebro adulto, o hipocampo e a zona subventricular, e NSCs residem no sistema nervoso, central adulto. Estudos recentes mostraram esse neurogenesis é aumentado nos cérebros depois de golpes e feridas traumáticas de cérebro, e essa novas células de neuronal são geradas nos locais de ferida, onde substituem algumas células degenerados de nervo [15]. Não é sabido a qual grau o Roaccutan induziu efeitos de CNS são reparados por substituição por talo-células de neuronal. Não é sabido, se uma substituição parcial por talo-células de neuronal depois que um sugerido Roaccutan exposição degenerativa traumática em acne-assuntos humanos tem um que diminuindo efeito no NSC restante: s, assim causando um mais limitado repara por todo vida.
Inhibitory sugerido efetua em vários neurotransmissores, incluindo serotonina, acetylcholine, melatonin, norephinephrine, e outro neurostesteroides
O potencial aponta para sinaling retinoico em depressão inclui dopaminergic, serotonergic ou caminhos de noradrenergic ou uma interação complexa entre estes sistemas de neurotransmissores [12]. Como visto neste capítulo, há mesmo mais sistemas de singnaling no cérebro humano sugerido ser envolvido em disposição e bem-é que são afetados em assuntos exposto a Roaccutan (revisado em 2.1-2.6 de seção).
Mudanças metabólicas significativas em acne humana- assuntos mediram que foram expostos a Roaccutan
Uma -21% queda em metabolismo o córtex orbitofrontal em assuntos humanos exposto a Roaccutan foi observado. O cérebro funciona em adultos foi medido com tomography de emissão de positron [(18)F]fluorodeoxyglucose antes de e depois de 4 meses de tratamento com (N=13 de isotretinoin) ou um (N=15 antibiótico). O Isotretinoin mas tratamento não antibiótico foi associado com metabolismo diminuído de cérebro no (-21 de córtex orbitofrontal % muda contra 2% mudança para antibiótico), uma área de cérebro sabido mediar sintomas de depressão [5].
O quadro 1. Bremner JD et al. Alterações funcionais de imaging de cérebro em pacientes de acne trataram com isotretinoin. (2005) J Psiquiatria May;162(5):983-91.
Perdas significativas sugeridas de células em hipocampo em assuntos exposto a Roaccutan, mais perdas em outras áreas não podem ser excluidas
Num modelo de camundongo, foi mostrado que ácido retinoico endógeno gerou por enzimas sintéticas nos atos de meninges em neurônios de grânulo hippocampales, e (3-week crônico) exposição a uma dose clínica de 13-cis-RA (Roaccutan) de pode resultar em perda de células hippocampales [13]. O Similiar efetua na zona subventricular de ratos experimentalmente foi observado. Em cérebros adultos de rato, ambos ácido retinoico e hormônio de tiróides mostraram regular diferenciação e proliferação de células de precursor na zona subventricular (SVZ) [16]. Os efeitos Similiar em seres humanos são altamente possíveis. Mais ainda mas áreas afetadas não descritas do cérebro mamífero na associação com exposição de Roaccutan numa maneira de similiar são altamente possível. (As áreas do cérebro sugerido ser afetado são revisados sob seção 2.1.1-2.1.5).
Roaccutan severamente induziu perturbação sinaling retinoico e alteração irrevogável sugerida de signaling retinoico
Signaling retinoico joga um papel importante na função do cérebro humano maduro. Os componentes do caminho metabólico para retinoides foram identificados em tecidos adultos de cérebro, sugerindo que todo-trans-ácido de retinoic (ATRA) pode ser sintetizado em regiões discretas do cérebro humano. A distribuição de proteínas de receptor retinoico no sistema nervoso adulto é diferente de que visto durante desenvolvimento; e sugere esse signaling retinoico é possível ter um papel fisiológico em córtex adulto, amygdala, hypothalamus, hipocampo, striatum e regiões associadas de cérebro. Um número de neuronal genes específicos contêm seqüências de reconhecimento para as proteínas de receptor retinoco e diretamente pode ser regulado por retinoides [12]. Em ratos adultos, CRABP (cellular-retinoic-acid-binding-protein) é expressão em populações específicas de neurônios de cérebro sugere que RA é extensamente metabolizado em cérebros maduros, principalmente em neurônios. Adicionalmente, a base genética de seua expressão específica nestas áreas de cérebro é localizada nos 5' região reguladora deste gene [14].
A perturbação de signaling retinoico caminhos em modelos roedores indica seu envolvimento em regular plasticidade/synapticidade e associado aprende e comportamentos de memória. Retinoid sinalizar os caminhos também foram implicado no pathophysiology de doença do Alzheimer, esquizofrenia e depressão. Total, os dados sublinham a importância possível de estado nutricional adequada de Vitamina A para função adulta de cérebro e destaca signaling retinoico caminhos como alvos terapêuticos, singulares potenciais para doenças neurológicas [12].
*Dose de Roaccutan recomendada pelo fabricante Hoffman de la Roche comparou à entrada diariamente de 800 mikrograms/dia de vitamina A recomendada pelo Alimento europeu e Divisão de Etiquetagem de Nutrição
Roaccutan é uma forma da vitamina A solúvel gorda que é denominado uma vitamina, mas é classificado como um esteróide, e é administrado a acne-assuntos humanos numas 40-100 vezes toma uma overdose*, e isto durante vários meses. O metabolites de Roaccutan, doses imensas de retinoides, isso são formas mais ativas de vitamina A, afeta receptores de hormonônio. O metabolites retinoicos de Roaccutan são achados afetar receptores retinoicos, pela obrigatório-afinidade alta para vitamina A isoformes, mas também um grande número de outro receptores hormonales e receptores não-hormonales são achados ser afetados [1]. Estes receptores nucleares afetados e outro não-hormonal afetaram receptores largamente são expressados todo sobre o corpo, em quase cada único órgão, incluindo em várias partes do cérebro humano [10]. Isto é possível porquê retinoides (Roaccutan) são usados para doenças severas tal como câncer, leucemia [9], glioblastoma [8] (uma forma de câncer de cérebro) e outras áreas.
Hoje (a partir de julho 2005), exposição de Roaccutan, freqüentemente em assuntos adolescentes muito jovens de ser humano, é parte de atual dermatological pratica. A pele é um de muitos órgãos que tem células que expressam retinoid e outros receptores nucleares de hormônio [7]. Os efeitos são muitos e um efeito é procurado é que o metabolismo ou a divisão de célula e proliferação significativamente é reduzido por supressão hormonal significativa (simplificado, o índice por qual células usam energia é reduzido). Roaccutan também é sabido induzir apoptosis, ou morte programada de célula [9]. Isto ocorre em várias partes do corpo. Em uma parte do cérebro (o córtex orbitofrontal) o metabolismo é achado ser reduzido por mais de 20% em assuntos humanos depois de quatro meses de exposição de Roaccutan [5].
Várias deficiências ocorrem depois de exposição. Algum que são medidos em assuntos humanos exposto a Roaccutan, incluindo deficiência de tiróides [2], deficiência de androgenes [3] , deficiência de de vitamina D [4] e deficiência de vitamina A. O metabolismo gordo é alterado. Em ratos exposto a isotretinoin a sensibilidade de insulina em tecido periférico foi achada significativamente ser diminuída [11]. A produção de insulina e liberação de insulina estão significativamente afetou, devido à estrutura do receptor de insulina e a interação retinoid com células pancreáticas de beta. Mesmo o eixo de hormônio de crescimento é ligado a atividade dos receptores nucleares e para vitamina A, porque os receptores retinoicos são achados ser expressados em “somatropes”, o tipo de célula que produz hormônio de crescimento [6]. Quase todos hormônios têm receptores em células no cérebro, onde inserem ações que plenamente não são descobertas. por favor vê seção 2. Não é especulativo dizer, que estes receptores não são projetados para uns 40 a 100 overdose de vezes de qualquer hormônio, como para as doses de Roaccutan externa.
Os receptores retinoicos (RXRs, RARs), os receptores de tiróides (TRs), os receptores de androgenes (AR), e os metabolismo regulando receptores de PPAR pertencem ao superfamily grande de receptores nucleares de hormônio (NHRs), achado no núcleo da célula, isso regula transcrição de gene [1]. Plenamente não é sabido que o que acontece com estes receptores, depois de uma quatro exposição de mês de doses imensas de ácido retinoico (Roaccutan).
Roaccutan induziu hipotiroidismo
Em acne-assuntos humanos expôs a Roaccutan, níveis de thyroxine e triiodothyronine eram significativamente mais baixos depois de exposição (p menos que 0,05), indicando um Roaccutane induziu deficiência clínica de tiróides (hipotiroidismo) [2].
Roaccutan é fortemente antiandrogen
Roaccutan é fortemente antiandrogen. Uma 50% supressão de índices de conversão de androgenes foi achada em doses relacionadas a ele que é visto em acne-assuntos. O 5-alfa reductase é genético e dependente em polymorphism de androgen receptores. Os receptores androgenes (AR) assim como receptores de tiróides (TR) pertence ao superfamily de receptores nucleares de hormônio onde também os receptores retinoicos pertencem. O receptor androgen (AR) é um fator ligand-ativado de transcrição que reconhecem e une a elementos específicos de resposta de ADN sobre ativação pelo testosterona de esteróides ou para dihydrotestosterone [3].
Observações clínicas de 1,25-dihydroxyvitamin D em assuntos humanos exposto a Roaccutan
Uma queda significativa no nível de 1,25-dihydroxyvitamin D, e um aumento significativo na relação de molar de 24, 25 dihydroxyvitamin D a de 25 hydroxyvitamin D foi achado em assuntos humanos depois de exposição a Roaccutan, indicando um Roaccutan induziu deficiência significativa de 1,25-dihydroxyvitamin D [4].
Roaccutan induziu sensibilidade diminuída de insulina
Em todos ratos expostos, dentro de 15 dias, isotretinoin aumentou concentrações de glicerol e diminuiu a sensibilidade de insulina de tecidos periféricos [11].
Vitamina A extensamente ligado a função adulta de CNS
Desde que retinoides prontamente entra o sistema nervoso central, Vitamina A neurotoxicity em adultos está possível de consumo excessivo de suplementos [12]. No cerebrum, cerebellum e meninges, índices de all-trans-retinoic-ácido (ATRA) síntese eram comparável a, ou índices excedidos mediram em fígado de rato [12]. Em acne-assuntos humanos, Roaccutan é tomado numa 50-100 overdose de vezes do por consenso recomendou entrada diária de vitamina A, que é 0.8 micrograms*. Roaccutan é admininstratado a acne-assuntos humanos durante vários meses, que se que uma semana menos de "terapia" de Roaccutan resulta num similiar de dose a um consumo de anos, a dose cumulativa representa o uso de várias décadas de vitamina A consumo. Em estudos recentes, foi mostrado que todo que participando assuntos de ser humano em estudos de Roaccutan mostrou mudanças metabólicas significativas no cérebro, ao passo que efeitos no sistema nervoso podem ser vistos como uma conseqüência previsível.
Células neurais de talo (NSCs) são o se-renovando, células multipotentes que geram neurônios, astrocytes, e oligodendrocytes no sistema nervoso. O contrário ao dogma longo-segurado, neurogenesis ocorre em áreas discretas do cérebro adulto, o hipocampo e a zona subventricular, e NSCs residem no sistema nervoso, central adulto. Estudos recentes mostraram esse neurogenesis é aumentado nos cérebros depois de golpes e feridas traumáticas de cérebro, e essa novas células de neuronal são geradas nos locais de ferida, onde substituem algumas células degenerados de nervo [15]. Não é sabido a qual grau o Roaccutan induziu efeitos de CNS são reparados por substituição por talo-células de neuronal. Não é sabido, se uma substituição parcial por talo-células de neuronal depois que um sugerido Roaccutan exposição degenerativa traumática em acne-assuntos humanos tem um que diminuindo efeito no NSC restante: s, assim causando um mais limitado repara por todo vida.
Inhibitory sugerido efetua em vários neurotransmissores, incluindo serotonina, acetylcholine, melatonin, norephinephrine, e outro neurostesteroides
O potencial aponta para sinaling retinoico em depressão inclui dopaminergic, serotonergic ou caminhos de noradrenergic ou uma interação complexa entre estes sistemas de neurotransmissores [12]. Como visto neste capítulo, há mesmo mais sistemas de singnaling no cérebro humano sugerido ser envolvido em disposição e bem-é que são afetados em assuntos exposto a Roaccutan (revisado em 2.1-2.6 de seção).
Mudanças metabólicas significativas em acne humana- assuntos mediram que foram expostos a Roaccutan
Uma -21% queda em metabolismo o córtex orbitofrontal em assuntos humanos exposto a Roaccutan foi observado. O cérebro funciona em adultos foi medido com tomography de emissão de positron [(18)F]fluorodeoxyglucose antes de e depois de 4 meses de tratamento com (N=13 de isotretinoin) ou um (N=15 antibiótico). O Isotretinoin mas tratamento não antibiótico foi associado com metabolismo diminuído de cérebro no (-21 de córtex orbitofrontal % muda contra 2% mudança para antibiótico), uma área de cérebro sabido mediar sintomas de depressão [5].
O quadro 1. Bremner JD et al. Alterações funcionais de imaging de cérebro em pacientes de acne trataram com isotretinoin. (2005) J Psiquiatria May;162(5):983-91.
Perdas significativas sugeridas de células em hipocampo em assuntos exposto a Roaccutan, mais perdas em outras áreas não podem ser excluidas
Num modelo de camundongo, foi mostrado que ácido retinoico endógeno gerou por enzimas sintéticas nos atos de meninges em neurônios de grânulo hippocampales, e (3-week crônico) exposição a uma dose clínica de 13-cis-RA (Roaccutan) de pode resultar em perda de células hippocampales [13]. O Similiar efetua na zona subventricular de ratos experimentalmente foi observado. Em cérebros adultos de rato, ambos ácido retinoico e hormônio de tiróides mostraram regular diferenciação e proliferação de células de precursor na zona subventricular (SVZ) [16]. Os efeitos Similiar em seres humanos são altamente possíveis. Mais ainda mas áreas afetadas não descritas do cérebro mamífero na associação com exposição de Roaccutan numa maneira de similiar são altamente possível. (As áreas do cérebro sugerido ser afetado são revisados sob seção 2.1.1-2.1.5).
Roaccutan severamente induziu perturbação sinaling retinoico e alteração irrevogável sugerida de signaling retinoico
Signaling retinoico joga um papel importante na função do cérebro humano maduro. Os componentes do caminho metabólico para retinoides foram identificados em tecidos adultos de cérebro, sugerindo que todo-trans-ácido de retinoic (ATRA) pode ser sintetizado em regiões discretas do cérebro humano. A distribuição de proteínas de receptor retinoico no sistema nervoso adulto é diferente de que visto durante desenvolvimento; e sugere esse signaling retinoico é possível ter um papel fisiológico em córtex adulto, amygdala, hypothalamus, hipocampo, striatum e regiões associadas de cérebro. Um número de neuronal genes específicos contêm seqüências de reconhecimento para as proteínas de receptor retinoco e diretamente pode ser regulado por retinoides [12]. Em ratos adultos, CRABP (cellular-retinoic-acid-binding-protein) é expressão em populações específicas de neurônios de cérebro sugere que RA é extensamente metabolizado em cérebros maduros, principalmente em neurônios. Adicionalmente, a base genética de seua expressão específica nestas áreas de cérebro é localizada nos 5' região reguladora deste gene [14].
A perturbação de signaling retinoico caminhos em modelos roedores indica seu envolvimento em regular plasticidade/synapticidade e associado aprende e comportamentos de memória. Retinoid sinalizar os caminhos também foram implicado no pathophysiology de doença do Alzheimer, esquizofrenia e depressão. Total, os dados sublinham a importância possível de estado nutricional adequada de Vitamina A para função adulta de cérebro e destaca signaling retinoico caminhos como alvos terapêuticos, singulares potenciais para doenças neurológicas [12].
*Dose de Roaccutan recomendada pelo fabricante Hoffman de la Roche comparou à entrada diariamente de 800 mikrograms/dia de vitamina A recomendada pelo Alimento europeu e Divisão de Etiquetagem de Nutrição
