Post by Max on Sept 15, 2005 19:27:28 GMT -5
Generelt utsyn over avsnitt 1 - Roaccutane og atomhormonelle receptors
Roaccutan er en form av det fete oppløselige vitaminet A at er termed et vitamin, men klassifiserer som en steroid, og administreres til menneskelige acne-emner i en 40-100 ganger overdose*, og dette i løpet av adskillige måneder. Metaboliter av Roaccutane, massive doser av retinoider, det er mere aktive former av vitamin A, berører hormonreceptorer. Retinoide metaboliter av Roaccutan finner berøre retinoide receptorer, ved den høye bindende-samfølelsen for vitamin A isoformer, men også et stort antall annet hormonelle og ikke-hormonelle receptorer finner berørt [1]. Disse berørte hormonelle atomreceptorer og annen ikke-hormonelle receptorer uttrykkes i celler allment all over kroppen, i nesten hver enkelt organ, samt i adskillige deler av den menneskelige hjernen [10]. Dette er sannsynlig grunnen hvorfor retinoider (Roaccutan) bruker for strenge sykdomer slik som kreft, leukaemia [9], glioblastoma [8] (en form av hjernekreft) og andre områder.
I dag (fra og med Juli 2005) Roaccutan utsetting, ofte i meget unge menneskeemner, er del av nåværende dermatologiske øver. Huden er en av mange organer som har celler som uttrykker retinoide og annet atomhormonelle receptorer [7]. Virkningene er mange og en virkning som søkes er at metabolism eller celledelingen og proliferation er signifikant redusert ved signifikant hormonell undertrykkelse (forenklet, raten ved hvilke celler bruker energi er redusert). Roaccutan visst også forårsake apoptosis, eller programmert celledød [9]. Dette forekommer i adskillige deler av kroppen. I en del av hjernen (orbitofrontal cortex) finner metabolismen være redusert ved mere enn 20% i menneskelige emner etter fire måneder av Roaccutan utsetting [5].
Adskillige mangel forekommer etter utsetting. Noe som måler i menneskelige emner ubeskyttet til Roaccutan: skjoldbruskmangel [2], androgen mangel [3], vitamin D mangel [4] og vitamin A mangel. Fett-metabolismen forandrer seg. I rotter ubeskyttet til isotretinoin fant insulin sensitivitet i perifert vev signifikant minket [11]. Insulin produksjon og insulinutløser er med den høyeste sikkerhed signifikant berørt, på grunn av strukturen av insulinreceptorn og retinoid vekselvirkning med pancreatiske beta celler. Selv forbinder veksthormonaksen til aktivitet av atomreceptorer og vitamin A, fordi retinoide receptorer finner uttrykt i somatroper, celletypen som produserer veksthormon [6]. Nesten alle hormoner har receptorer i celler i hjernen, hvor de tilføyer tiltak som ikke fullt oppdager. vær så snill og se avsnitt 2 . Det er ikke spekulativ si, som disse receptorer ikke utformer for en 40 til 100 ganger overdose av noe hormon, da det dose av Roaccutan utøver.
Retinoide receptorer (RXRs, RARs), skjoldbrusken receptorer (TRs), androgene receptorer (AR), og fett-metabolism regulering PPAR tilhører receptorer av den store superfamiljen av atomhormon receptors (NHRs), funnet i kjernen av cellen, det regulerer gen transcription [1] . Det ikke visst fullt hva skjer med disse receptorer, etter en fire måned utsetting av massiv dose av Roaccutan.
Roaccutan forårsaket hypothyroidism
I menneskelige acne-emner utsatt til Roaccutan, nivåer av thyroxine og triiodothyronine var signifikant nedre etter utsetting (p mindre enn 0.05), ind**erende et Roaccutan forårsaket klinisk skjoldbruskmangel (hypothyroidism) [2].
Roaccutan er sterkt antiandrogen
Roaccutane er sterkt antiandrogen. En 50% undertrykkelse av androgene omdanningsrater funnet i relatert dose hva sett i acne-emner til. 5-alfa reductase er genetisk og dependant på androgen receptor polymorfism. Androgene receptorer (AR) i tillegg til skjoldbrusk receptorer (TR) tilhører den superfamilj av atomhormon receptorer hvor også retinoide receptorer hører til. Androgene receptorer (AR) er en ligand-aktivisert transcription faktor som anerkjenner og binder til spesifikk DNA responsdeler på aktivering ved androgene steroider (testosteron eller dihydrotestosteron) [3].
Kliniske observasjoner av 1,25-dihydroxyvitamin D i menneskelige emner ubeskyttet til Roaccutan
Et signifikant fall i nivået av 1,25-dihydroxyvitamin D, og en signifikant økning i jekselforholdet av 24, 25-dihydroxyvitamin D til 25-hydroxyvitamin D fant i menneskelige emner etter utsetting til Roaccutan, ind**erende et Roaccutan forårsaket signifikant 1,25-dihydroxyvitamin D mangel [4].
Roaccutan forårsaket minket insulin sensitivitet
I alle ubeskyttete rotter økt om 15 dager, isotretinoin glycerol konsentrasjoner og minket insulin sensitivitet av perifere vev [11].
* Produsent Hoffman la Roche sammenliknet med det daglig anbefalte inntaket av 800 mikrograms/dager av vitamin A ved den Europeiske Maten og Næring Merker Deling
Vitamin A vidt forbundet til voksen CNS funksjon
Da retinoider raskt går inn i det sentrale nervøse systemet, er Vitamin A neurotoxisicitet i voksen mulig fra overdrevent forbruk av tillegg [12]. I cerebrum var cerebellum og meninges, rater av all-trans-retinoic-syre (ATRA) syntese tilsvarende til, eller overskredet, rater målt i rotte levendeere [12]. I menneskelige acne-emner tatt Roaccutane i en 50-100 ganger overdose av det ved konsensus anbefalt daglig inntak av vitamin A, som er 0,8 micrograms*. Roaccutan er admininstrert til menneskelige acne-emner i løpet av adskillige måneder, som om mindre enn en uke av Roaccutan "terapi" representerer resultater i et dose similiar til en år forbruk, det kumulative dose den bruken av adskillige tiår av vitamin A forbruk. I nylige studier vist det seg at all deltaende menneske utsette i studier av Roaccutan vist signifikante metaboliske forandringer i hjernen [5], mens virkninger på det nervøse systemet sett som en forutsigbar konsekvens, og ikke bare en possibilitet.
Neurale stammeceller (NSCs) er selv-fornyelsen, multipotente celler som genererer neuroner, astrocyter, og oligodendrocyter i det nervøse systemet. Mot lang-holdt dogme, forekommer neurogenesis i diskrete områder av den voksene hjernen, hippocampus og subventricular sone, og NSCs bor i det voksene sentrale nervøse systemet. Nylige studier vist at neurogenesis øker i skadede hjerner, etter slag og traumatiske hjerneskader, og nye neuronal celler genererer på stedene av skade, hvor de erstatter noe av den degenererede nerveceller [15]. Det visst ikke til hvilken grad det av Roaccutan forårsaket CNS virkninger reparerer gjennom utskiftning ved neuronal stamme-celler. Det visst ikke, om en delvis utskiftning ved neuronal stamme-celler etter et foreslått Roaccutan traumatisk degenerative utsetting i menneskelige acne-emner har en reduserende virkning på den øvrige NSC: s, forårsake følgelig en mere begrenset reparasjon gjennom hele liv.
Foreslått hemmende fremkaller på adskillige neurotransmitters, samt serotonin, acetylcholine, melatonin, norephinephrine, og annen neurosteroider
Potensiale mål for retinoid signalisering i depresjon inkluderer dopaminerg, serotonerg eller noradrenerg stier eller en komplisert vekselvirkning mellom disse neurotransmitter systemer [12]. Som sett i denne kapittel er det selv mere singnaling systemer i den menneskelige foreslåtte hjernen involveredd i modus og trivsel berører som med høy sikkerhed i emner ubeskyttet til Roaccutan (overprøvd i kapittel 2.1-2.6).
Signifikant metabolisk forandrer seg i menneskelige acne- emner målt at utsatte til Roaccutan
Et -21% fall i metabolism i orbitofrontal cortex i menneskelige emner ubeskyttet til Roaccutane observertes. Hjerne som fungerer i voksen målte med (18)fluorodeoxyglucose positron emisjon tomography før og etter 4 måneder av behandling med isotretinoin (N=13) eller en antibiotisk (N=15). Isotretinoin men ikke antibiotisk behandling var tilknyttet med minket hjerne metabolism i orbitofrontal cortex (-21% forandring mot +2% forandring for antibiotikum), et hjerneområde som visste til mediere symptomer av depresjon [5].
Bilde 1. Bremner JD et al. Funksjonshjerne imaging forandringer i acne pasienter behandlet med isotretinoin. (2005) J Psychiatry. May;162(5):983-91.
Foreslått signifikant celletap i hippocampus i emner ubeskyttet til Roaccutan, fremmer tap i andre områder ikke ekskludert
I en musmodell vist det seg at endogen RA generert ved syntetiske enzymer i meninges fungerer på hippocampale granule neuroner, og kronisk (3-uke) utsetting til et klinisk dose av 13-cis RA fører til hippocampal celletap [13]. Similiar fremkaller i subventricular sone av rotter eksperimentalt observert. I voksen rottehjerner begge retinoic syre og skjoldbruskhormon vist seg regulere differentiation og proliferation av precursor celler i subventricular sone (SVZ) [16]. Similiar virkninger i mennesker er meget sannsynlige. Fremm ennå ikke beskrevne berørte områder av pattedyrhjernen i forening med Roaccutane utsetting i en similiar måte er meget sannsynlig.(Områdene av foreslått hjernen berørt overprøver under kapittel 2.1.1-2.1.5).
Strengt forårsaket Roaccutane avbrudd av retinoid signalisering og foreslått ugjenkallelig forandring av retinoid signalisering
Retinoid signalisering leker en viktig rolle i funksjonen av den modene menneskelige hjernen. Komponenter av metabolic sti for identifisert retinoider i voksent hjernevev, foreslå at all-trans-retinoic syre (ATRA) syntetisert i diskrete regioner av den menneskelige hjernen. Distribusjonen av retinoid receptor protein i det voksene nervøse systemet er forskjellige fra at sett i løpet av utvikling; og foreslår at den retinoide signalisering er sannsynlig ha en medlidende rolle i voksen bark, amygdala, hypothalamus, hippocampus, striatum og tilknytte hjerneregioner. Et antall neuronal spesifikke gener inneholder anerkjennelsesrekkefølger for retinoid receptor protein og direktett regulert av retinoider [12]. I voksene rotter er CRABP (cellular-retinoic-acid-binding-protein) uttrykk i spesifikke befolkninger av hjerne neurons foreslår at RA vidt metaboliserer i modne hjerner, mest i neuroner. Ytterligere plasserer den genetiske basisen av dets spesifikt uttrykk i disse hjerneområder i de 5' regulatory region av denne genen [14].
Avbrudd av retinoid signalisering av stier i rodent modeller angir deres engasjement i regulering av synaptisk plasticitet og tilknyttet å læring og hukommelsesoppførsel. Retinoid signaliserings av stier implisert også i patofysiologi av Alzheimers sykdom, schizophreni og depresjon. Data understreker den sannsynlige betydningen av tilstrekkelig nutritional Vitamin A status for voksen hjernefunksjon og høydepunkt retinoid signalisering stier som potensial roman terapeutiske mål for neurologiske sykdomer [12].
Roaccutan er en form av det fete oppløselige vitaminet A at er termed et vitamin, men klassifiserer som en steroid, og administreres til menneskelige acne-emner i en 40-100 ganger overdose*, og dette i løpet av adskillige måneder. Metaboliter av Roaccutane, massive doser av retinoider, det er mere aktive former av vitamin A, berører hormonreceptorer. Retinoide metaboliter av Roaccutan finner berøre retinoide receptorer, ved den høye bindende-samfølelsen for vitamin A isoformer, men også et stort antall annet hormonelle og ikke-hormonelle receptorer finner berørt [1]. Disse berørte hormonelle atomreceptorer og annen ikke-hormonelle receptorer uttrykkes i celler allment all over kroppen, i nesten hver enkelt organ, samt i adskillige deler av den menneskelige hjernen [10]. Dette er sannsynlig grunnen hvorfor retinoider (Roaccutan) bruker for strenge sykdomer slik som kreft, leukaemia [9], glioblastoma [8] (en form av hjernekreft) og andre områder.
I dag (fra og med Juli 2005) Roaccutan utsetting, ofte i meget unge menneskeemner, er del av nåværende dermatologiske øver. Huden er en av mange organer som har celler som uttrykker retinoide og annet atomhormonelle receptorer [7]. Virkningene er mange og en virkning som søkes er at metabolism eller celledelingen og proliferation er signifikant redusert ved signifikant hormonell undertrykkelse (forenklet, raten ved hvilke celler bruker energi er redusert). Roaccutan visst også forårsake apoptosis, eller programmert celledød [9]. Dette forekommer i adskillige deler av kroppen. I en del av hjernen (orbitofrontal cortex) finner metabolismen være redusert ved mere enn 20% i menneskelige emner etter fire måneder av Roaccutan utsetting [5].
Adskillige mangel forekommer etter utsetting. Noe som måler i menneskelige emner ubeskyttet til Roaccutan: skjoldbruskmangel [2], androgen mangel [3], vitamin D mangel [4] og vitamin A mangel. Fett-metabolismen forandrer seg. I rotter ubeskyttet til isotretinoin fant insulin sensitivitet i perifert vev signifikant minket [11]. Insulin produksjon og insulinutløser er med den høyeste sikkerhed signifikant berørt, på grunn av strukturen av insulinreceptorn og retinoid vekselvirkning med pancreatiske beta celler. Selv forbinder veksthormonaksen til aktivitet av atomreceptorer og vitamin A, fordi retinoide receptorer finner uttrykt i somatroper, celletypen som produserer veksthormon [6]. Nesten alle hormoner har receptorer i celler i hjernen, hvor de tilføyer tiltak som ikke fullt oppdager. vær så snill og se avsnitt 2 . Det er ikke spekulativ si, som disse receptorer ikke utformer for en 40 til 100 ganger overdose av noe hormon, da det dose av Roaccutan utøver.
Retinoide receptorer (RXRs, RARs), skjoldbrusken receptorer (TRs), androgene receptorer (AR), og fett-metabolism regulering PPAR tilhører receptorer av den store superfamiljen av atomhormon receptors (NHRs), funnet i kjernen av cellen, det regulerer gen transcription [1] . Det ikke visst fullt hva skjer med disse receptorer, etter en fire måned utsetting av massiv dose av Roaccutan.
Roaccutan forårsaket hypothyroidism
I menneskelige acne-emner utsatt til Roaccutan, nivåer av thyroxine og triiodothyronine var signifikant nedre etter utsetting (p mindre enn 0.05), ind**erende et Roaccutan forårsaket klinisk skjoldbruskmangel (hypothyroidism) [2].
Roaccutan er sterkt antiandrogen
Roaccutane er sterkt antiandrogen. En 50% undertrykkelse av androgene omdanningsrater funnet i relatert dose hva sett i acne-emner til. 5-alfa reductase er genetisk og dependant på androgen receptor polymorfism. Androgene receptorer (AR) i tillegg til skjoldbrusk receptorer (TR) tilhører den superfamilj av atomhormon receptorer hvor også retinoide receptorer hører til. Androgene receptorer (AR) er en ligand-aktivisert transcription faktor som anerkjenner og binder til spesifikk DNA responsdeler på aktivering ved androgene steroider (testosteron eller dihydrotestosteron) [3].
Kliniske observasjoner av 1,25-dihydroxyvitamin D i menneskelige emner ubeskyttet til Roaccutan
Et signifikant fall i nivået av 1,25-dihydroxyvitamin D, og en signifikant økning i jekselforholdet av 24, 25-dihydroxyvitamin D til 25-hydroxyvitamin D fant i menneskelige emner etter utsetting til Roaccutan, ind**erende et Roaccutan forårsaket signifikant 1,25-dihydroxyvitamin D mangel [4].
Roaccutan forårsaket minket insulin sensitivitet
I alle ubeskyttete rotter økt om 15 dager, isotretinoin glycerol konsentrasjoner og minket insulin sensitivitet av perifere vev [11].
* Produsent Hoffman la Roche sammenliknet med det daglig anbefalte inntaket av 800 mikrograms/dager av vitamin A ved den Europeiske Maten og Næring Merker Deling
Vitamin A vidt forbundet til voksen CNS funksjon
Da retinoider raskt går inn i det sentrale nervøse systemet, er Vitamin A neurotoxisicitet i voksen mulig fra overdrevent forbruk av tillegg [12]. I cerebrum var cerebellum og meninges, rater av all-trans-retinoic-syre (ATRA) syntese tilsvarende til, eller overskredet, rater målt i rotte levendeere [12]. I menneskelige acne-emner tatt Roaccutane i en 50-100 ganger overdose av det ved konsensus anbefalt daglig inntak av vitamin A, som er 0,8 micrograms*. Roaccutan er admininstrert til menneskelige acne-emner i løpet av adskillige måneder, som om mindre enn en uke av Roaccutan "terapi" representerer resultater i et dose similiar til en år forbruk, det kumulative dose den bruken av adskillige tiår av vitamin A forbruk. I nylige studier vist det seg at all deltaende menneske utsette i studier av Roaccutan vist signifikante metaboliske forandringer i hjernen [5], mens virkninger på det nervøse systemet sett som en forutsigbar konsekvens, og ikke bare en possibilitet.
Neurale stammeceller (NSCs) er selv-fornyelsen, multipotente celler som genererer neuroner, astrocyter, og oligodendrocyter i det nervøse systemet. Mot lang-holdt dogme, forekommer neurogenesis i diskrete områder av den voksene hjernen, hippocampus og subventricular sone, og NSCs bor i det voksene sentrale nervøse systemet. Nylige studier vist at neurogenesis øker i skadede hjerner, etter slag og traumatiske hjerneskader, og nye neuronal celler genererer på stedene av skade, hvor de erstatter noe av den degenererede nerveceller [15]. Det visst ikke til hvilken grad det av Roaccutan forårsaket CNS virkninger reparerer gjennom utskiftning ved neuronal stamme-celler. Det visst ikke, om en delvis utskiftning ved neuronal stamme-celler etter et foreslått Roaccutan traumatisk degenerative utsetting i menneskelige acne-emner har en reduserende virkning på den øvrige NSC: s, forårsake følgelig en mere begrenset reparasjon gjennom hele liv.
Foreslått hemmende fremkaller på adskillige neurotransmitters, samt serotonin, acetylcholine, melatonin, norephinephrine, og annen neurosteroider
Potensiale mål for retinoid signalisering i depresjon inkluderer dopaminerg, serotonerg eller noradrenerg stier eller en komplisert vekselvirkning mellom disse neurotransmitter systemer [12]. Som sett i denne kapittel er det selv mere singnaling systemer i den menneskelige foreslåtte hjernen involveredd i modus og trivsel berører som med høy sikkerhed i emner ubeskyttet til Roaccutan (overprøvd i kapittel 2.1-2.6).
Signifikant metabolisk forandrer seg i menneskelige acne- emner målt at utsatte til Roaccutan
Et -21% fall i metabolism i orbitofrontal cortex i menneskelige emner ubeskyttet til Roaccutane observertes. Hjerne som fungerer i voksen målte med (18)fluorodeoxyglucose positron emisjon tomography før og etter 4 måneder av behandling med isotretinoin (N=13) eller en antibiotisk (N=15). Isotretinoin men ikke antibiotisk behandling var tilknyttet med minket hjerne metabolism i orbitofrontal cortex (-21% forandring mot +2% forandring for antibiotikum), et hjerneområde som visste til mediere symptomer av depresjon [5].
Bilde 1. Bremner JD et al. Funksjonshjerne imaging forandringer i acne pasienter behandlet med isotretinoin. (2005) J Psychiatry. May;162(5):983-91.
Foreslått signifikant celletap i hippocampus i emner ubeskyttet til Roaccutan, fremmer tap i andre områder ikke ekskludert
I en musmodell vist det seg at endogen RA generert ved syntetiske enzymer i meninges fungerer på hippocampale granule neuroner, og kronisk (3-uke) utsetting til et klinisk dose av 13-cis RA fører til hippocampal celletap [13]. Similiar fremkaller i subventricular sone av rotter eksperimentalt observert. I voksen rottehjerner begge retinoic syre og skjoldbruskhormon vist seg regulere differentiation og proliferation av precursor celler i subventricular sone (SVZ) [16]. Similiar virkninger i mennesker er meget sannsynlige. Fremm ennå ikke beskrevne berørte områder av pattedyrhjernen i forening med Roaccutane utsetting i en similiar måte er meget sannsynlig.(Områdene av foreslått hjernen berørt overprøver under kapittel 2.1.1-2.1.5).
Strengt forårsaket Roaccutane avbrudd av retinoid signalisering og foreslått ugjenkallelig forandring av retinoid signalisering
Retinoid signalisering leker en viktig rolle i funksjonen av den modene menneskelige hjernen. Komponenter av metabolic sti for identifisert retinoider i voksent hjernevev, foreslå at all-trans-retinoic syre (ATRA) syntetisert i diskrete regioner av den menneskelige hjernen. Distribusjonen av retinoid receptor protein i det voksene nervøse systemet er forskjellige fra at sett i løpet av utvikling; og foreslår at den retinoide signalisering er sannsynlig ha en medlidende rolle i voksen bark, amygdala, hypothalamus, hippocampus, striatum og tilknytte hjerneregioner. Et antall neuronal spesifikke gener inneholder anerkjennelsesrekkefølger for retinoid receptor protein og direktett regulert av retinoider [12]. I voksene rotter er CRABP (cellular-retinoic-acid-binding-protein) uttrykk i spesifikke befolkninger av hjerne neurons foreslår at RA vidt metaboliserer i modne hjerner, mest i neuroner. Ytterligere plasserer den genetiske basisen av dets spesifikt uttrykk i disse hjerneområder i de 5' regulatory region av denne genen [14].
Avbrudd av retinoid signalisering av stier i rodent modeller angir deres engasjement i regulering av synaptisk plasticitet og tilknyttet å læring og hukommelsesoppførsel. Retinoid signaliserings av stier implisert også i patofysiologi av Alzheimers sykdom, schizophreni og depresjon. Data understreker den sannsynlige betydningen av tilstrekkelig nutritional Vitamin A status for voksen hjernefunksjon og høydepunkt retinoid signalisering stier som potensial roman terapeutiske mål for neurologiske sykdomer [12].